Strike Witches diatur dalam versi alternatif tahun 1944, di mana peristiwa Perang Dunia II sangat berbeda dari apa yang kita ketahui benar. Penjajah asing yang dikenal sebagai Neuroi datang ke Bumi pada tahun 1939. Ini bukan penampilan pertama dari Neuroi karena mereka telah muncul pada interval yang tampaknya acak sepanjang sejarah manusia. Sementara Neuroi terutama menyerang manusia dengan menggunakan pesawat terbang, induk mereka mampu menghasilkan racun mematikan, bahan kimia yang fatal bagi manusia, memaksa populasi daerah yang terkena dampak untuk meninggalkan rumah mereka. Neuroi kemudian menggunakan area beracun untuk menjarah sumber daya alam Bumi untuk digunakan melawan kemanusiaan. Untungnya racun tidak bisa menyebar di air, membuat garis pertahanan utama kemanusiaan samudra melawan Neuroi.
Dengan manusia normal yang tidak mampu bertarung dalam racun, para penyihir telah menjadi garis depan pertahanan militer melawan Neuroi. Setiap penyihir mampu mengerahkan medan pertahanan di sekitar mereka yang tidak hanya memblokir racun tetapi juga melindungi mereka dari serangan fisik. Memanfaatkan mesin yang dipasang di kaki yang disebut Unit Striker untuk terbang dalam pertempuran, para penyihir menggunakan kemampuan magis mereka untuk menggunakan senjata yang menghancurkan terlalu besar dan tidak pantas untuk orang normal. Serial ini mengikuti pertempuran yang diperjuangkan oleh 501st Joint Fighter Wing, yang bertarung di garis depan untuk mempertahankan Kepulauan Inggris dari Neuroi. Akankah umat manusia dapat mengambil kembali Bumi dan membawa kedamaian ke rumah mereka? Cari tahu di Strike Witches!
