Cerita dimulai ketika siswa sekolah menengah Kazuki Muto terbunuh suatu malam menyelamatkan seorang gadis misterius dari monster, hanya untuk bangun di asrama sekolahnya, percaya itu adalah mimpi; Namun, ia segera menemukan bahwa mimpi itu bukan mimpi sama sekali ketika monster raksasa serpentine menyerang dia dan saudara perempuannya. Tokiko Tsumura, gadis yang diselamatkannya, menjelaskan bahwa monster itu adalah homunculus. Kazuki telah diserang dan dibunuh olehnya ketika dia menyelamatkannya; Namun, dia, yang merasa bertanggung jawab untuknya, menghidupkannya kembali dengan menempatkan medali Kakugane di dadanya, berfungsi sebagai pengganti jantung.
Kakugane, seperti yang dijelaskan Tokiko, adalah perangkat alkimia yang, ketika diaktifkan, mengambil bentuk tertentu berdasarkan pengguna Kakugane, membentuk Buso Renkin yang unik. Buso Renkin adalah satu-satunya hal yang dapat menghancurkan monster homunculus. Menggunakan ini, Kazuki menciptakan Buso Renkin-nya sendiri (“Jantung Sinar Matahari,” tombak besar). Bersama dengan Tokiko dan Buso Renkin miliknya (“Rok Valkyrie,” sabit eksekusi), Kazuki bergabung dengan pertarungan melawan homunculi dan tuan mereka.
