Pada tahun 2021, virus parasit yang dikenal sebagai “Gastrea” menginfeksi manusia dan mengubahnya menjadi monster. Apa yang tersisa dari umat manusia sekarang tinggal di dalam dinding Monolith, dinding yang terbuat dari Varanium, satu-satunya bahan yang dapat melukai Gastrea.
Untuk menghadapi ancaman yang ditimbulkan Gastrea, “Anak Terkutuklah” – anak perempuan yang tubuhnya mengandung sejumlah virus yang memberi mereka kemampuan manusia super – yang secara resmi disebut Pemrakarsa oleh Keamanan Sipil Tendo, diberikan mitra yang disebut Promotor, orang yang bekerja untuk membimbing dan melindungi Inisiator muda. Tim dua orang ini dikirim pada misi untuk melawan monster yang diciptakan oleh virus Gastrea dan menjaga mereka tetap di luar.
Black Bullet berputar di sekitar tim Enju Aihara, seorang Inisiator, dan Satomi Rentaro, seorang Promotor, ketika mereka melakukan misi untuk melawan ancaman Gastrea yang semakin meningkat di kota asal mereka di Tokyo.
