Death City adalah rumah bagi Death Weapon Meister Academy yang terkenal, akademi teknis yang dipimpin oleh Shinigami — Lord Death sendiri. Misinya: untuk membangkitkan “Death Scythes” bagi Shinigami untuk melawan banyak kejahatan di dunia fantastik mereka. Namun, Death Scythes ini tidak terbuat dari senjata fisik; melainkan, mereka dilahirkan dari hibrida manusia yang memiliki kemampuan untuk mengubah tubuh mereka menjadi Senjata Iblis, dan hanya setelah mereka mengkonsumsi jiwa-jiwa dari 99 makhluk jahat dan satu jiwa penyihir.
Soul Eater Evans, seorang Scythe Iblis yang tampaknya hanya peduli tentang apa yang keren, bertujuan untuk menjadi Scythe Kematian dengan bantuan pengguna lurus-laced, atau meister, Maka Albarn. Duo yang kontras bekerja dan belajar bersama Black ☆ Star yang berkepala panas dan senjatanya yang penuh perhatian, Tsubaki, serta putra Shinigami sendiri, Death the Kid, seorang pengguna senjata ganda obsesif kompulsif ganda dari pistol kembar Patty dan Liz.
Soul Eater mengikuti siswa-siswa Shibusen ini saat mereka melakukan misi untuk mengumpulkan jiwa-jiwa dan melindungi kota dari ancaman dunia sambil bekerja bersama di bawah terik matahari untuk menjadi lebih sehat dalam pikiran, tubuh, dan jiwa.
