Dunia Kuartet Yozakura sebenarnya bukan hanya satu, tetapi dua dunia: satu manusia, dan satu youkai. Meskipun sebagian besar terlihat manusia, youkai mungkin memiliki sifat fisik seperti binatang, bersama dengan sejumlah kemampuan khusus. Biasanya youkai terbatas pada dunia mereka, tetapi beberapa telah menemukan jalan mereka ke dunia kemanusiaan. Sebagai simbol perdamaian, dan jembatan antara dua alam, sebuah kota dibangun di dalam penghalang pelindung tujuh pohon ajaib, atau dikenal sebagai Tujuh Pilar. Kota Sakurashin ini adalah rumah bagi manusia dan youkai, dengan kedamaian di antara mereka yang dikelola oleh Kantor Konseling Kehidupan Hizumi.
Direktur kantor ini adalah Akina Hiizumi, seorang remaja dengan kemampuan keluarga yang diwariskan untuk melakukan “tuning,” yang dapat mengirim youkai berbahaya kembali ke dunia mereka secara permanen. Dia dibantu oleh sekelompok gadis, termasuk walikota youkai berusia 16 tahun di kota itu, Hime Yarizakura, penyiar kota dan telepatis penduduk mereka, Ao Nanami, dan Kotoha Isone, setengah youkai yang dapat memanggil objek hanya dengan menyebutkan nama objek.
Ketika penduduk baru masuk dan peristiwa misterius mulai terjadi, kuartet pelindung ini dan teman-teman terdekat mereka harus terus menjaga kota Sakurashin, dan menjaga keseimbangan damai antara manusia dan youkai.
