Yu ☆ Gi ☆ Oh! 5D, diatur dalam waktu yang tidak terlalu lama, adalah sekuel Yu ☆ Gi ☆ Oh !: Duel Monsters GX. Sebagai lanjutan dari pendahulunya, pertunjukan ini berpusat pada Duel Monsters Card Game.
Neo Domino City, kota yang baru berkembang, adalah yang terbesar di dunia, diawasi oleh Direkturnya, Rex Godwin. Satellite, Domino City yang berganti nama, sekarang menjadi area pembuangan limbah utama kota dan penduduk yang tinggal di sana, Satelit, hidup dalam kondisi yang buruk dan dilarang dari Duel.
Fudou Yuusei, protagonis utama pertunjukkan, telah membangun D-Wheel (digunakan untuk bentuk duel baru, Riding Duels) dengan harapan ia dapat melarikan diri ke Neo Domino City. Didorong oleh balas dendam terhadap Jack Atlus, Raja Berkuda Duel, ia berhasil melarikan diri dan duel Jack untuk kartu berharganya, Stardust Dragon. Namun ketika itu dipanggil bersama dengan monster as Jack, Red Demons Dragon, Crimson Dragon yang menakjubkan muncul, bersama dengan Tanda Lahir misterius di lengan Yuusei.
Dari sini, Yuusei dan teman-temannya terlempar ke dunia Kegelapan, dari mana mereka harus berduel jalan keluar dan berusaha menyelamatkan dunia dari kekuatan penghancur yang segera muncul.
